По итогам переписи населения, проведённой в 1926 году, население Перми составило 84 804 человека (39 968 мужчин и 44 836 женщин). К переписи 1939 года, в связи с индустриализацией, население города выросло более чем в три раза и составило 306 тысяч человек.

3 ноября 1927 года состоялось объединение Перми и рабочего посёлка Мотовилиха в один город. В 1931 году Мотовилиха получила статус самостоятельного города под названием Молотово, а в 1938 году была снова включена в состав Перми под названием Молотовского района (сейчас — Мотовилихинский район).

В 1930 году началось строительство моторостроительного завода № 19 (позднее — завод имени Сталина, завод имени Свердлова, ныне — Пермский моторостроительный комплекс).

8 марта 1940 г. Указом Президиума Верховного Совета СССР город был переименован в Молотов в честь В. М. Молотова, политического деятеля и председателя правительства СССР в 1930—1941 годах.

Городу было возвращено название Пермь 2 октября 1957 года.

Во время Великой Отечественной войны промышленность города была переориентирована на военные нужды. Машиностроительный завод имени Дзержинского был переведён на производство боеприпасов и других средств обороны, химический завод имени Орджоникидзе — на производство химических средств борьбы с вражеской техникой и сырья для боеприпасов.

Молотовская область стала одним из основных регионов, принимавших эвакуированное население и предприятия. В области было переведено 124 промышленных предприятия, из них в Перми было размещено 64. На территории Пермского моторостроительного завода было размещено оборудование нескольких предприятий аналогичного направления.

В годы войны в Молотовской области было сформировано множество воинских частей, самой знаменитой из которых стала 243-я (62-я гвардейская) Молотовская танковая бригада 30-го (10 гвардейского) Уральского добровольческого танкового корпуса. Это была уникальная часть, созданная на средства населения трёх областей Большого Урала, рядовой состав которой был сформирован исключительно из добровольцев. Корпус с боями прошёл от Курской дуги до Берлина и Праги. Эта часть была второй в Красной армии по числу танковых снайперов.

Отличительной особенностью снаряжения личного состава корпуса были армейские ножи образца 1940 года (НР-40), изготовленные для каждого воина от рядового до генерала рабочими Златоустовского инструментального комбината. Поэтому у противника подразделение получило неофициальное именование «Schwarzmesser Panzer-Division» («танковая дивизия чёрных ножей»).

В 1955 году закончилось сооружение Камской гидроэлектростанции. В 1958 году введена в эксплуатацию первая очередь Пермского нефтеперерабатывающего завода (ныне — ООО «ЛУКойл-Пермнефтеоргсинтез»). В 1967 году было завершено строительство Коммунального моста — автомобильно-пешеходного моста через Каму, связавшего центр города с правобережной частью.

18 марта 1965 года на корабле «Восход-2» космонавт А. А. Леонов совершил первый в истории человечества выход в открытый космос. Перед посадкой на Землю у корабля отказала автоматическая система ориентации. П. И. Беляев вручную сориентировал корабль и включил тормозной двигатель. В результате «Восход» совершил посадку в нерасчётном районе в 180 км севернее Перми. После двух ночей под открытым небом экипаж был вертолётом доставлен в пермский аэропорт. Трасса в Перми, по которой их везли, была названа шоссе Космонавтов.

22 января 1971 года город Пермь награждён орденом Ленина за успешное выполнение пятилетнего плана по развитию промышленного производства.